Avances en el estudio de aldehído oxidasas

Un resumen de aldehído oxidasa
La aldehído oxidasa (AOX) es similar a la xantina oxidorreductasa (XOR) y sulfito oxidasa (SO). Pertenece a la familia de las molibdantraínas (MFE), que participa en la purina. Un importante sistema enzimático para el catabolismo. El flavon dinucleótido de adenosina (FAD) y compuestos orgánicos de molibdeno se utilizan como cofactores, que también se llaman cofactor de molibdeno (MoCo).
El primer informe sobre Aldehído oxidasa se remonta a la década de 1930, aunque ha habido informes desde entonces, pero no se ha prestado mucha atención hasta ahora. Con la profundización de la investigación, encontramos que su estructura única, la distribución de tejidos y las diferencias entre especies y así sucesivamente tienen un impacto importante en el metabolismo de los fármacos. Aún así, la comprensión de AOX es todavía muy limitada, mucho menos la comprensión del citocromo P450 en profundidad. Este trabajo presenta principalmente la estructura y distribución de especies de Aldehído oxidasa, el tipo y mecanismo de la reacción catalítica y la aplicación de AOX en el metabolismo de fármacos y la investigación y desarrollo de nuevos fármacos.
Estructura y Mecanismo de Oxidación de Aldehído Oxidasa
Aldehído oxidasa se encuentra principalmente en el citoplasma de mamíferos, es una proteína de xantina oxidasa XOR homóloga de molibdeno, ambas secuencias de aminoácidos es muy similar. La aldehído oxidasa consiste en dos dímeros homólogos consistentes en subunidades de 150 kDa, cada una de las cuales contiene tres dominios: una longitud de 20 kDa, que se une al dominio N-terminal de dos átomos de hierro, una longitud de 40 kDa, un dominio que contiene un sitio de unión a FAD, Y un dominio C-terminal con una longitud de 85 kDa que contiene la bolsa de unión al sustrato y el sitio de unión MoCo, y los tres dominios están unidos por una región bisagra.
Los sitios redox del proceso catalítico Aldehído oxidasa están dispuestos en el orden de sus electrones de arriba a abajo: el sustrato RH se oxida en el molibdeno para producir el producto R-OH y el correspondiente producto reducido se oxida en el cofactor de auxina Re -oxidado de nuevo a la forma oxidada, el transporte de electrones mediado por 2Fe / 2S de MoCo a FAD, sino también en el proceso catalítico para almacenar intermedios de reacción. Mecanismo catalítico para las condiciones alcalinas, Mo-OH sobre el sustrato carbonilo C átomos ataque nucleófilo a reacción de oxidación, estructura AOX en el primer glutamato de 271 posiciones (Glu) residuos directamente involucrados en este proceso.
Es bien sabido que el CYP450 juega un papel importante en el metabolismo exógeno y del fármaco, mientras que la hidroxilación oxidativa mediada por AOX es un buen complemento a la misma. Aunque ambas enzimas son el oxígeno molecular como el último aceptor de electrones, a diferencia de CYP450, el oxígeno molecular requerido para Aldehyde oxidase se deriva de agua en lugar de oxígeno. La aldehído oxidasa cataliza la reacción de heterociclos que contienen nitrógeno con un ataque nucleofílico de anión oxígeno negativo sobre los átomos de carbono del heteroátomo del heteroátomo para iniciar la reacción y su dificultad determina directamente si esta reacción puede ocurrir y también determina si el compuesto heterocíclico es AOX Substrato. CYP450 también oxida nitrógeno en el heterociclo aromático para producir productos de oxidación, tales como óxido de piridina, y AOX no cataliza tales reacciones. Además, AOX no puede catalizar la oxidación de la N- o O-deshidrocarbonación mediada por CYP450.
Además, XOR y AOX estructura y el origen del gen tiene una alta similitud, pero el mecanismo catalítico y aldehído oxidasa hay diferencias significativas. En estado fisiológico, el 80% del XOR está presente en forma de xantina oxidasa deshidrogenasa (XDH), que cataliza la transferencia de electrones a NAD + para producir NADH. La XDH transfiere además electrones a moléculas de oxígeno y libera los aniones de oxígeno O2 • -) y peróxido de hidrógeno (H2O2), el residuo de cisteína es una estructura importante que media en este proceso. Se ha confirmado que hay Cys535 y Cys992 altamente conservados en la estructura XDH de mamíferos, pero el papel clave en Aldehyde oxidasa es residuos de tirosina y no participa en la transferencia de electrones en forma de deshidrogenasas durante el proceso catalítico. + No se requiere como cofactor, y no hay ningún residuo de tirosina específico que se requiera para unirse a él.
Y Aldehído oxidasa pertenecen a la familia de proteínas de molibdeno – flavina de SO, aunque la estructura del MoCo para su proceso catalítico de los sitios clave, pero su estructura y AOX hay diferencias significativas. En el caso de SO en animales, cada subunidad del dímero homólogo de forma activa contiene dos centros redox, a saber, el sitio de unión de MoCo y el sitio de unión de hemo de tipo b, y el proceso catalítico y mecanismo Punto está cerca.
Además, la aldehído oxidasa no sólo tiene actividad oxidativa, sino que también tiene cierta habilidad para restaurar, su papel y la CYP450 reductasa, la NAD (P) H-quinona oxidorreductasa y otros relacionados entre sí, pueden catalizar la reducción de sulfóxido y nitro y anillo Agrietamiento, Pero el mecanismo específico aún no está claro.
Diferencias de especies y distribución de tejidos de aldehído oxidasa
No fue hasta el final del siglo XX que los vertebrados MFE contenían sólo dos miembros de AOX1 y XOR. Los genes que codifican estas dos proteínas en el cuerpo humano presentan los brazos p y q del cromosoma 2, respectivamente, y otros vertebrados superiores también están presentes. Con la profundización de la investigación relacionada con el gen en los últimos años, se ha encontrado que la situación real es más complicada, como la presencia de cuatro aldehído oxidasas en ratones.
A diferencia de los XOR altamente conservados que son altamente prevalentes en procariotas, plantas, animales y seres humanos, la presencia de aldehido oxidasa en procariotas, además de la expresión bacteriana de AOX, aún no ha sido completamente demostrada. Además, el MFE (como la isoquinolina oxidasa) en los procariotas tiene cierta similitud con el AOX de los vertebrados, incluso si la secuencia de aminoácidos y la especificidad del sustrato no son comparables, pero ambos no pueden clasificarse como proteínas isoenzimas. Oyster AOX es la primera flavoproteína de molibdeno exitosamente cristalizada, y es el único AOX que tiene una relación distante con la Aldehído Oxidasa vertebrada, pero su estructura carece del dominio FAD, que tiene diferencias estructurales significativas en comparación con los vertebrados.
La conclusión de la aldehído oxidasa
En los últimos años, el estudio de AOX se ha convertido en un punto caliente en el campo del metabolismo de fármacos. AOX1 como el cuerpo de una amplia gama de enzimas metabólicas, en los fármacos y sustancias exógenas en el metabolismo de fase I desempeñan un papel importante. Debido a la falta de modelo de investigación apropiado in vivo e in vivo, los estudios farmacológicos, farmacológicos y toxicológicos del metabolismo Aldehído oxidasa son todavía limitados. Por lo tanto, la aplicación de la ingeniería genética u otros medios técnicos para construir el modelo ideal humanizado, el estudio adicional del mecanismo de oxidación AOX y mecanismo de regulación de la expresión ayudará a aclarar su importante papel en el metabolismo de drogas para el desarrollo de nuevos fármacos y el metabolismo de medicamentos existentes. Para proporcionar una base teórica importante.