Progreso de la investigación de la galectina-3 y sus inhibidores relacionados

Información general de Galectin
La familia de la galectina tiene una secuencia de aminoácidos conservadora, que puede identificar específicamente la β-galactosida, la familia animal de la lectina. Se ha aislado, identificado 15 tipos de galectina. La galectina-3 es el único tipo quimérico de galectina.
La galectina-3 está ampliamente presente en células normales y en células tumorales. La interacción con diversos ligandos intracelulares y ligandos extracelulares implica la aparición de tumorigénesis y el desarrollo de diversos mecanismos, incluyendo la adhesión, diferenciación y diferenciación de células tumorales. Muerte y traslado. Por lo tanto, galectin-3 se ha convertido en un nuevo objetivo para el diagnóstico y tratamiento de tumores en los últimos años. En la actualidad, se han desarrollado polisacáridos, galectina-3C, péptidos, anticuerpos, ácidos nucleicos y otros inhibidores.
Funciones de Galectin-3
La galectina-3 puede unirse a sí misma a través de las interacciones N-terminal y C-terminal. La formación de dímero y multímero juega un papel importante en la actividad anti-apoptótica de la galectina-3, mientras que la galectina-3 tiene galectina -3 para jugar el efecto anti-apoptótico del sitio de fosforilación de Ser6.
La galectina-3C es un polipéptido truncado N-terminal de galectina-3, y la galectina-3C recombinante soluble retiene CRD y compite con galectina-3 endógena por sitios de unión de glicosilo. Al mismo tiempo, la galectina-3C debido a la falta de N-terminal y Ser6, y no puede ocurrir auto-unión y fosforilación, promoviendo así la apoptosis de las células tumorales, la inhibición del crecimiento tumoral y metástasis. John et al. Se utilizaron galectina-3C (143 residuos de aminoácidos) marcados en ratones desnudos marcados con 35S en cáncer de mama humano. La galectina-3C fue un inhibidor competitivo de la galectina-3, que inhibió significativamente el cáncer de mama, el crecimiento y la metástasis, y ningún efecto secundario obvio. Un estudio experimental del modelo mixto SAS de ratón también confirmó la degradación del crecimiento tumoral después del tratamiento con galectina-3C. El tratamiento con galectina-3C puede reducir la tasa de metástasis tumoral primaria, pero el papel de las metástasis ha sido poco. Se ha expresado galectina-3 de las células de linfoma exudativo originales, galectina-3C transfectada, y además promueve la apoptosis inducida por anticuerpos anti-Fas, el grado de apoptosis aumentó en un 90% a 95%.
El efecto anti-apoptótico de la galectina-3
Un gran número de estudios han demostrado que la galectina-3 intracelular puede inhibir una variedad de sustancias inducidas por la apoptosis, con el papel de la resistencia a la apoptosis. En 1996, las primeras células de linfoma T transfectadas con galectina-3CDNA fueron resistentes a la apoptosis inducida por anticuerpos anti-Fas o estaurosporina. Estudios posteriores han encontrado que las células de linfoma de Burkitt transfectadas con el vector de expresión de galectina-3 son resistentes a la apoptosis inducida por anticuerpos anti-Fas. Las células de cáncer de próstata humanas transfectadas con vectores de expresión de galectina-3 también aumentaron la resistencia a la apoptosis inducida por cisplatino y etopósido. La galectina-3 también protege las células de cáncer de mama de genistein, cisplatino, TNF-α, radiación, NO y otros factores inducidos apoptosis y anoikis.
La galectina-3 secretada por células tumorales ayuda a inducir la apoptosis de las células tumorales en los linfocitos La apoptosis de las células T, que resulta en la evolución de las células tumorales, evita la regulación inmune, promoviendo así la proliferación tumoral. Se ha encontrado que la galectina-3 extracelular puede inducir la apoptosis de células T humanas, incluyendo células mononucleares de sangre periférica. Diferentes cepas de linfocinas de células T tienen diferentes sensibilidades a los efectos pro-apoptóticos de galectina-3, y las suyas no expresan líneas de células T de galectina-3 (como Jurkat, CEM y MOLT-4) que la expresión de galectina endógena-3 de alto nivel De las líneas celulares (como SKW6.4 y H9) son más sensibles a la galectina-3 exógena.
La galectina-3 sobre la proliferación de células T puede promover la proliferación y evolución tumoral, pero el mecanismo de apoptosis de células T inducido por galectina-3 es bastante complejo. Los complejos de galectina-3 extracelular y la glicoproteína de superficie celular CD7 / CD29 pueden desencadenar vías de señalización apoptóticas relacionadas con la mitocondria, incluyendo la liberación de citocromo c y la activación de caspasa-3, indicando que CD7 y CD29 juegan un papel importante en este mecanismo. -3 se une a la proteína CD95 del receptor de muerte de células T (Apo-1 / Fas), regulando de este modo la vía de señalización de la apoptosis mediada por CD95. La galectina-3 extracelular también se une a los receptores de células T (TCR) y reduce la actividad de las células T.
El efecto anti-apoptosis de la galectina-3 en diferentes células depende del tipo celular y la naturaleza del estímulo. En el tumor, las células de galectina-3 juegan una apoptosis de células antitumorales; Secreción a la galectina-3 extracelular, por un lado para inducir la apoptosis de las células inmunes (especialmente las células T), por otro lado Proteger las células tumorales de la apoptosis, con el fin de facilitar la aparición y desarrollo del tumor.
Resumen de Galactin-3
Glectin-3 implicado en las células tumorales anti-apoptóticas y el proceso de metástasis tumoral, es un factor importante en la muerte de los pacientes con cáncer. Así, los inhibidores de galectina-3 se consideran un nuevo fármaco antitumoral, e inhibidores basados ​​en diferentes estrategias han mostrado grados variables de efecto antitumoral. El azúcar es actualmente el inhibidor de la galectina-3 más prometedor. La síntesis de inhibidores de carbohidratos de galectina-3 con ligandos naturales es simple y estable. Puede ser fácilmente absorbido por el cuerpo mejorando su afinidad y puede ser usado para inhibir el reconocimiento celular compitiendo con galectina-3 endógena, angiogénesis, adhesión celular y metástasis tumoral para bloquear la invasión tumoral.
La mayoría de los inhibidores de péptidos se diseñaron con proteína CR de galectina-3 como el objetivo. En el cribado, el fármaco peptídico escrutado por la biblioteca de péptidos fágicos tenía la mayor afinidad por la galectina-3. Sin embargo, el desarrollo de inhibidores peptídicos de galectina-3 es desafiante debido a la estabilidad imperfecta de la membrana, mala estabilidad, semivida corta in vivo y baja biodisponibilidad. Sin embargo, con el progreso de la investigación de eficacia de fármacos proteínicos, a través de una vía de administración razonable para mejorar la biodisponibilidad, modificación química para mejorar la estabilidad del polipéptido, o puede promover el desarrollo de inhibidores de péptidos de galectina-3.
Galectin-3C basado en el efecto antitumoral y efectos secundarios no tóxicos, puede ser considerado como un fármaco anticanceroso relativamente seguro y fiable, pero la necesidad de más investigación clínica.