Informe de investigación biomédica sobre rapamicina

Introducción a rapamycin
La rapamicina (RAPA, RPM), también conocida como Sirolimus, es un antibiótico macrólido, similar a la estructura de FK506.
La rapamicina se estudió por primera vez como un agente antifúngico de baja toxicidad, en 1977 encontró que la rapamicina tiene un efecto inmunosupresor, en 1989 comenzó a RAPA como un tratamiento de rechazo de los nuevos fármacos para el ensayo 2010 RAPA I, los ensayos clínicos de fase II son más y la fase III ensayos clínicos están en curso.
La rapamicina es un nuevo inmunosupresor macrólido. La rapamicina a través de diferentes receptores de citoquinas bloquea la transducción de la señal, bloqueando los linfocitos T y otras células de la fase G1 a S del proceso, que juegan un efecto inmunosupresor.
La historia de rapamycin
En 1964, Stanley Scolina de la Universidad McGill en Canadá recolectó una muestra de suelo en la Isla de Pascua. Dio la muestra a los Laboratorios Farmacéuticos de Wyeth para buscar nuevos antibióticos.
En 1972, los investigadores examinaron una sustancia inhibidora de hongos que se esperaba que se usara para tratar infecciones de levadura. Pero después de los experimentos de cultivos celulares, impedirá la proliferación de células inmunes.
80 años del siglo 20, la investigación encontró que la rapamicina puede inhibir el crecimiento del tumor.
En 1999, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la rapamicina como agente inmunosupresor para el trasplante de riñón.
Desde 2007 se han desarrollado dos derivados de la rapamicina para el tratamiento del cáncer, divididos en tamoxifeno para Pfizer y everolimus para Novartis.
En 2009, Randy Strong Lab del Instituto de longevidad y envejecimiento de Bashap, David E. Harrison Grupo de Laboratorios de Jackson y Richard A. Miller Laboratorio de la Universidad de Michigan Ann Arbor Los informes conjuntos de rapamycin pueden extender la vida de los ratones.
Aplicación clínica de la rapamicina
Prevención del rechazo
Las ventajas de la rapamicina en comparación con los inhibidores de la calcineurina son una menor toxicidad renal. Los receptores de trasplante de órganos con inhibidores a largo plazo de la fosfatasa dependientes del calcio tienden a desarrollar insuficiencia renal, incluso con insuficiencia renal crónica, mientras que la rapamicina puede ser evitada. La rapamicina es particularmente útil para pacientes con trasplante renal debido a uremia hemolítica, y el uso de inhibidores de la calcineurina puede provocar recidiva de la enfermedad. Pero el 7 de octubre de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó un cambio en la etiqueta de seguridad de la rapamicina para advertir del riesgo de disminución de la función renal asociada con su uso.
Recubrimiento del stent coronario
El efecto antiproliferativo de la rapamicina puede usarse para el revestimiento del stent coronario para prevenir la posible formación de restenosis de la angioplastia coronaria con balón. La rapamicina formulada en el recubrimiento polimérico en la liberación controlada, puede usarse para el tratamiento de intervención coronaria de cicatrización. Varios grandes ensayos clínicos han demostrado que los pacientes con stents que eluyen con sirolimus tienen una menor tasa de reestenosis en comparación con los pacientes que usan stents de metal desnudo, reduciendo así la probabilidad de repetir la cirugía. Un stent coronario que eluye la rapamicina ha sido comercializado por los afiliados de Johnson & Johnson. Pero el stent puede aumentar el riesgo de trombosis vascular.
En marzo de 2010, según informes de medios extranjeros, los científicos encontraron recientemente otro uso: se puede utilizar para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Efectos secundarios de rapamycin
La rapamicina tiene efectos secundarios similares a FK506. En un gran número de ensayos clínicos encontró sus efectos secundarios en una dosis-dependiente, y para el reversible, la dosis terapéutica de rapamycin todavía no ha encontrado una nefrotoxicidad significativa, ninguna hiperplasia gingival.
Los principales efectos secundarios incluyen: dolor de cabeza, náuseas, mareos, epistaxis, dolor en las articulaciones. Hiperlipidemia, hiperglucemia, enzimas hepáticas elevadas (SGOT, SGPT), lactato deshidrogenasa elevada, hipopotasemia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia, hipomagnesemia, etc. También se ha informado de que la rapamicina puede producir edema de los párpados, y la razón para el menor nivel de fosfato plasmático se considera la extensión de la excreción de fosfato de los riñones trasplantados con rapamicina a base de terapia inmunosupresora. Al igual que con otros agentes inmunosupresores, RAPA ha aumentado la probabilidad de infección, hay informes de que hay una tendencia a aumentar la incidencia de neumonía, pero otras infecciones oportunistas y CsA no hay diferencia significativa.
Mecanismo de acción de la rapamicina
La rapamicina bloquea la señalización de los linfocitos T y otras células de la fase G1 a la fase S a través de diferentes receptores de citoquinas. La rapamicina bloquea la dependencia del calcio de los linfocitos T y de los linfocitos B y de las vías de señalización no dependientes del calcio. La rapamicina, al igual que FK506, se une a la misma inmunofilina FKBP12 para formar complejos RAPA-FKBP12 que no se unen a calmodulina, y la rapamicina no inhibe los linfocitos T. De la activación temprana o reducción directa de la síntesis de citoquinas. La proteína diana de este complejo se identificó por primera vez en la levadura, conocida como TOR1 y TOR2.
La rapamicina puede reducir la actividad de la quinasa dependiente del ciclo celular (cdk) y de la quinasa compleja de ciclina. Todo el proceso del ciclo celular requiere la activación ininterrumpida de los complejos cdk y ciclina. Rapamycin no tuvo ningún efecto sobre los niveles de proteína de cdk2, cdk4, cyclinD y cyclinE, pero redujo la actividad quinasa de los complejos cdk4-cyclinD y cdk2-cyclinE. En las etapas media y tardía de G1, la actividad de estas quinasas implica la eliminación del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina p27kip1 del complejo ciclina-cdk, que inhibe la actividad de la quinasa compleja ciclina-cdk, evitando así p27, bloqueando la activación de la Cdk4-ciclinaD y cdk2-ciclinaE, lo que resulta en inhibidores de procesos celulares posteriores: la hiperfosforilación de la proteína retinoblastoma (Rb) y la separación del complejo Rb-E2F. La disminución de la activación del factor de transcripción E2F da lugar a la baja regulación de la ciclina cdc2, ciclina A y serina / treonina quinasas necesarias para la actividad transcripcional.
La rapamicina inhibe la transcripción del oncogén Bcl-2, que desempeña un papel crítico en el ciclo celular. La disminución de la expresión de Bcl-2 puede inducir la apoptosis de los linfocitos activados. La rapamicina también previene la regulación negativa mediada por CD-28 de IKB α e inhibe la translocación nuclear de c-rel. C-rel es un factor de unión del regulador del elemento de respuesta CD-28 que regula negativamente la expresión del gen de IL-2.