La investigación sobre el avance de la α-sinucleína

La definición de α-sinucleína
Α-sinucleína es una proteína soluble expresada en las regiones pre-sináptica y perinuclear del sistema nervioso central. Está estrechamente relacionado con la patogénesis y la disfunción relacionada de la enfermedad de Parkinson. Y la α-sinucleína es el componente principal del cuerpo de Louis.
Las propiedades de la α-sinucleína
La estructura de la α-sinucleína depende en gran medida de su entorno intracelular y exhibe estructuras diferentes tales como monómeros, oligómeros, fibrillas y fibras y los núcleos sinápticos. Las proteínas se agregan fácilmente para formar depósitos de fibrina insolubles, conduciendo eventualmente a la muerte celular neuronal. El estudio de la genética humana ha demostrado la patogenicidad predominante de las mutaciones del gen de la α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson familiar y la agregación de la α-sinucleína tiene una transmisión de células a célula similar a la de los priones.
El descubrimiento de α-sinucleína
La sinucleína fue descubierta originalmente en 1988 por Maroteaux et al. Utilizando anticuerpos purificados anticolinérgicos de la vesícula que se encuentran en el esturión e identificados como terminales pre-sinápticos y el núcleo, y la misma sinucleína es también (Aa61-65), que se denomina como estructura no beta-amiloide (NAC), se encuentra en el senil Placas de la categoría de edad, pero no con altos niveles de beta-amiloide. Se ha identificado un total de tres nucleoproteínas sinápticas como α, β, γ, respectivamente, en las que sólo la α-sinucleína contiene el dominio NAC y participa en la formación de cuerpos de Lewy, mutaciones genéticas de α-sinucleína y Amplificación pueden causar Parkinson familiar enfermedad. Hasta ahora, se han encontrado cinco sitios como A53T, A30P, E46K, G51D y H50Q.
La función de α-sinucleína
Inhibición de la actividad de la fosfolipasa D2: el estudio in vitro de Jenco et al encontró que el cerebro bovino contiene un factor de estabilidad térmica que puede inhibir la actividad de la fosfolipasa D2 y finalmente demostró que el factor se mezcla con los homólogos de la sinucleína α, β; Fosfolípidos La enzima D2 puede catalizar la hidrólisis de la lecitina y mostrar la regulación de la recombinación del citoesqueleto y la endocitosis de la membrana plasmática, por lo que la α-sinucleína puede afectar la estructura y la estabilidad de la membrana celular.
Inhibición de la liberación de neurotransmisores dopaminérgicos: Abeliovich et al. Se demostró que la sustancia negra de ratones inducida por knockout de α-sinucleína aumentó la liberación de dopamina bajo estimulación eléctrica pareada, mientras que la actividad fisiológica de los ratones no se afectó y la estructura neuronal del cerebro permanece intacta, pero la alfa-sinucleína puede desempeñar un papel protector bajo Patológicas.
Unión a la proteína de la sinfilina-1: Engelender et al. Utilizó la técnica de dos híbridos de levadura para encontrar la proteína de la sinfilina-1 como molécula reguladora para anclar la α-sinucleína en las moléculas de proteína involucradas en el transporte vesicular y en la función del citoesqueleto; Synphilin-1 es una proteína intracelular de 90 kDa que contiene unidades repetitivas similares a ANKYRIN, un dominio helicoidal y posiblemente sitios de unión a ATP / GTP; Kawamata et al. Demostración del C-terminal de la alfa-sinucleína con la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) El C-terminal de la sinfilina-1 está firmemente conectado, y el enlace N-terminal entre ellos es débil.
Regulación de la liberación de las vesículas de membrana sináptica: Murphy y otros usos de oligodesoxinucleótidos antisentido para interferir con las neuronas del hipocampo de ratón cultivadas in vitro expresión del gen de α-sinucleína, encontró que el final de las vesículas de liberación terminal sináptica La disminución en el número indica que la α-sinucleína puede afectar La liberación de vesículas sinápticas.
Efectos similares a proteínas ligadas a ácidos grasos: Sharon et al. Se encontró que la \ alpha – sinucleína puede transportar ácidos grasos libres entre los componentes acuosos y fosfolípidos de membrana de las neuronas, lo que sugiere que la \ alpha – sinucleína puede ser un miembro de la familia de las conexinas de ácidos grasos
Efectos parecidos a las proteínas chaperonas: Kim et al. Se encontró que la α-sinucleína exhibe una acción similar a la chaperona para evitar que la glutatión S-transferasa (GST) y la aldolasa se precipiten bajo condiciones térmicas y también evite que el di tiureitol (DTT) induzca la precipitación de alfa-lactalbúmina y proteínas de suero de ternera Se unen al dominio hidrófilo de la proteína en el proceso de deposición y estabilizan la estructura de la alfa-sinucleína, daño.
Efectos antiapoptóticos: Alves da Costa et al. La activación de paclitaxel y ceramida C2 sobre la actividad de caspasa intracelular también puede estar relacionada con el efecto de proteína parecida a la chaperona de la α-sinucleína de tipo salvaje que puede atenuar significativamente tres diferentes inductores apoptóticos de astaxantina, similares a las neuronas TSM1 transfectadas simuladas. Sinucleína. Ostrerova et al. También se encontró que la estructura de α-sinucleína y Función similar a la proteína 14-3-3, con PKC, BAD, ErK y otras proteínas implicadas en el control de la apoptosis: Chandra y otras que mejoran la expresión de α-sinucleína pueden reducir la Las terminaciones nerviosas de los ratones deficientes en CSPα Burré et al. También se confirmó que la α-sinucleína era capaz de unirse directamente al complejo SNARE a través de la proteína de membrana 2 asociada a la vesícula (VAMP2) y promover su polimerización.
Participar en el aprendizaje y la memoria: Kokhan et al. Se demostró que los ratones knockout alfa-sinucleína tenían puntuaciones más bajas en ensayos de evitación activa y pasiva y pruebas de laberinto de agua de Morris que en controles normales, dado que el hipocampo alfa-sinucleína de nuevo a la expresión alta, por lo que α-sinucleína puede ser a través de la regulación de la plasticidad sináptica Afectan el aprendizaje del animal y la capacidad de memoria.
El resumen de α-sinucleína
Desde 1997, se ha encontrado que la α-sinucleína está asociada con mutaciones de la enfermedad de Parkinson familiar (SCNA) y los principales componentes de los cuerpos de Lewy, se ha convertido en el foco en la patogénesis molecular de la enfermedad de Parkinson. La estructura, la función y la patogénesis de la α-sinucleína son cada vez más completas.
Y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es bastante limitado, sólo puede mejorar los síntomas y no puede prevenir la progresión de la enfermedad; En vista de la α-sinucleína para la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, desarrollada para la reducción de su síntesis, secreción, aumento del tratamiento de oligómeros patógenos se ha convertido en la herramienta más prometedora para la concepción de la enfermedad de Parkinson, como el uso de ARN interferente pequeño MiARN) para atenuar la expresión del gen SNCA, inhibir el promotor del gen SNCA, potenciar la función autocorporal, promover la unión a la α-sinucleína y la proteína chaperona, reducir la modificación post-transcripcional, el estado libre estable de α-sinucleína, etc.
Por supuesto, una comprensión más detallada de los mecanismos patógenos de alfa-sinucleína proporcionará más dirección de tratamiento y perspectivas.