La Prospección de la Fosfodiesterasa en Medicina

Una introducción básica a las fosfodiesterasas
Las fosfodiesterasas (PDE) tienen la capacidad de hidrolizar los segundos mensajeros intracelulares (cAMP, adenosina monofosfato cíclico o cGMP, guanosina monofosfato cíclico) y degradar el cAMP o cGMP intracelular, terminando con ello los efectos bioquímicos mediados por estos segundos mensajeros. CAMP y GMPc desempeñan un importante papel regulador en la actividad celular. Y la regulación de su concentración se determina principalmente por el equilibrio entre la síntesis de la nucleótido ciclasa y la hidrólisis de las fosfodiesterasas (PDE). PDEs se distribuyen ampliamente en el cuerpo humano, y las funciones fisiológicas implican muchos campos de investigación. En los últimos años, las PDEs como un nuevo objetivo terapéutico, atrajo mucha atención de los estudiosos, como una nueva hotspot de investigación, selectiva PDE4 y PDE5 inhibidores de la investigación clínica recibió una atención especial.
Genotipificación de las fosfodiesterasas
La tecnología de clonación molecular revela que las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de genes poligénicos. El desarrollo de inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa abrirá nuevas vías para el tratamiento de muchas enfermedades. Las PDEs son una gran familia de genes poligénicos que incluyen un total de más de 30 isoformas de PDE con diferentes especificidades de sustrato, cinética enzimática, características reguladoras y diferentes regiones de distribución celular y subcelular. Una estructura similar, ambas contienen funciones reguladoras y catalíticas de las dos regiones. La secuencia de aminoácidos deducida de las PDEs era la misma que la de las otras PDE, que mostraba homología entre los miembros y la especificidad del sustrato o inhibidor. Las PDE tienen diferentes especificidades de sustrato: PDE 4,7,8 actúa específicamente sobre cAMP, mientras que PDE 5,6,9 actúa selectivamente sobre cGMP. La PDE3 se une a cAMP y cGMP con afinidad similar, pero relativamente no hidroliza cGMP, por lo que se considera funcionalmente como cAMP-specific, y cGMP actúa como un regulador negativo por una unión competitiva al sitio de acción enzimática. Las PDE 1 y 2 hidrolizan cAMP e hidrolizan cGMP, pero la PDE1, debido a sus diferentes subtipos, ejerce diferentes eficacias de hidrólisis en ambos sustratos. Las regiones reguladoras amino-terminales de las PDE son altamente heterólogas y reflejan diferentes cofactores de miembros de la familia PDE. Esta región está asociada con calmodulina (CaM) (PDE1), cGMP no catalítico (PDE2,5,6) y transducina (PDE6). Además, el sitio PDE3 y PDE4 amino-terminal también incluye la membrana en el área diana, PDE1, 3, 4, 5 contiene sitios de fosforilación de proteína quinasa. Estos sitios fosforilados son capaces de modular la actividad catalítica y / o la localización subcelular de la combinación subunidad sustrato y cofactor, haciendo posible la interacción entre los sistemas cAMP y cGMP. En la plaquetas, los fármacos con tubo nitro o los inhibidores de la PDE5 pueden aumentar la GMPc, lo que condujo a la inhibición de la PDE3 y al aumento secundario en la AMPc. Por el contrario, la síntesis de aldosterona estimulada por AMPc es inhibida por la activación mediada por cGMP de la PDE2 por GMPc en las células glandulares suprarrenales y el factor ateritrional auricular (ANF).
El Mecanismo de la Actividad de la Fosfodiesterasa
CAMP y cGMP actúan como segundos mensajeros de neurotransmisores, hormonas, luz y olores, y actúan extensamente sobre órganos diana intracelulares tales como quinasas, canales iónicos y diversas PDE. Cuando la señal externa a través de la transmembrana se transfiere y causa una serie de reacciones fisiológicas a la activación de la nucleótido ciclasa (mostrada en la Figura 1), la generación de cAMP y cGMP, la misión de la familia PDEs es hacer la hidrólisis de la 5-inactivación monofosfato nucleósido 5 (AMP) . El equilibrio entre la síntesis de la nucleótido ciclasa y la inactivación de la hidrólisis de las PDEs determina la concentración del segundo mensajero cAMP y cGMP. En particular, cGMP no sólo es hidrolizada por PDEs, sino que también regula algunas PDEs, como la PDE2 que puede ser estimulada por cGMP, mientras que la PDE3 puede ser inhibida por cGMP. PDE4 es insensible a cGMP.
El mecanismo de la acción anti-inflamatoria de los inhibidores de PDE4 principalmente implica [5, 8, 9]: ①Inhibir la liberación de diversos mediadores inflamatorios / citoquinas, puede inhibir la expresión de genes IL-4 y IL-5 en TH 2 células. ② la inhibición de la activación de las células blancas (ráfaga respiratoria), la inhibición de la migración de glóbulos blancos. ③ inhibición de la expresión de la molécula de adhesión celular (CAM) o upregulation. ④ Producción inducida de citoquinas con actividad inhibidora, como la IL-6. ⑤ inducción de la apoptosis. ⑥ estimular la liberación de hormonas endógenas y catecolaminas.
PDE5 mecanismo de acción sobre el mecanismo de erección del pene es muy complejo, no hay una comprensión unificada. Ahora la mayoría de los investigadores han convertido su atención de hemodinámica a neurotransmisores. Se ha demostrado que tres mecanismos neuronales participan en la regulación del músculo liso esponjoso y del tono arterial espiral. A saber, adrenérgico, colinérgico y no adrenérgico no colinérgico (NANC). Ahora que el mecanismo de NANC es los vasos sanguíneos cavernosos, la relajación del músculo liso del mecanismo principal, y NO para el nervio nervioso NANC. En todo el proceso fisiológico de la erección, los vasos sanguíneos del pene y la relajación del músculo liso es un factor clave. Sildenafil a través de la vía NO / cGMP desempeña un papel en el nervio pélvico NANC estimulación del sistema nervioso, NO sintasa (NOS) que actúa sobre la L-arginina guanidina terminal nitrógeno NO, debido a su lipofilicidad, a través de la membrana celular Las células adyacentes se propagan rápidamente, Actúa sobre las células de guanilato ciclasa (GC) y sus moléculas de hemo en la unión de hierro para formar complejos de NO-GC. Este complejo y la enzima de la porfirina parte de la combinación, dando lugar a cambios en la configuración y activación de GC, la célula de producción de masa cGMP, cGMP como el segundo mensajero intracelular, puede producir una serie de respuestas fisiológicas, la esponja de músculo liso y vasodilatación . CGMP para transferir información mientras que la hidrólisis PDE5 en 5-GMP y la inactivación. El sildenafilo inhibió selectivamente la PDE5 en la hidrólisis de cGMP, de modo que la acumulación de concentración de cGMP aumentó, aumentando mucho su efecto vasodilatador.
Perspectivas médicas de las fosfodiesterasas
PDE isoenzimas distribuidas en diferentes tejidos, con diferentes funciones fisiológicas. No sólo cada familia de PDE tiene un sustrato específico y características reguladoras, y cada miembro de la familia también tiene tejido, célula, expresión específica subcelular de diferentes, implicados en diferentes vías de señalización. Los inhibidores selectivos de PDEs pueden actuar específicamente sobre diferentes isoenzimas y desempeñar diferentes funciones. PDEs se han convertido en objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos. En el cardiovascular, reproductivo, anti-inflamatorio, inmune y muchas otras áreas están implicadas en la familia de las isoenzimas PDE. Además, con el desarrollo de la biología molecular, la bioquímica y la farmacología, las isoenzimas de PDE se subdividen en varias subfamilias y subfamilias, por lo que el fármaco puede ser altamente específico de un objetivo y reducir en gran medida los efectos secundarios. Para los inhibidores selectivos de las PDEs, la mayor parte de la investigación se encuentra todavía en la fase experimental básica, los ensayos clínicos recién han comenzado. Además, los nuevos miembros de la familia siguen siendo encontrados, las diferencias entre los miembros de la familia han ido alcanzando gradualmente un posicionamiento fino. Esto indica que los farmacéuticos en esta área tendrán un futuro difícil y prometedor.